AG HCV: Optimierung der HCV Therapie und Diagnostik (Prof. Dr: S. Ciesek)

Projekte

 

Optimierung der HCV Therapie und Diagnostik

Lange Zeit war die Behandlung einer chronischen Hepatitis C auf die kombinierte Gabe von pegylierten Interferon alpha 2 und Ribavirin, mit einem Therapierfolg in 50% der Fälle, als einzige zugelassene antivirale Therapie, beschränkt. Mit der Einführung hochwirksamer antiviraler Substanzen (direct acting antivirals, DAA) können mittlerweile Heilungsrate bis zu 95% erreicht werden. Dennoch können nicht alle Patienten von den neuen Therapiemöglichkeiten profitieren. Therapieversager unter oder nach DAA Therapie sind eine Gruppe von besonderem Interesse. Daher befasst sich ein Projekt unserer Arbeitsgruppe mit der geno- und phenotypische Analyse von Patientenproben vor und/oder nach DAA Therapie. Dazu wird ein etabliertes Zellkultur System, welche die Untersuchung natürlicher HCV Isolate erlaubt, genutzt, um Zellen mit HCV-positive Seren unter DAA Behandlung zu infiziert (Costa et al., 2018). Jene Proben, die kein Ansprechen auf die Behandlung zeigen, werden anschließend sequenziert und hinsichtlich bislang unbekannter Resistenzmutanten analysiert und charakterisiert.

 

Neben Therapieversagern steht eine weitere Patientengruppe im Fokus unserer Arbeit. Daten belegen, dass der Einsatz von DAAs einen positiven Einfluss auf das rezidivierende Auftreten eines hepatozellulären Karzinoms haben kann. Ein weiteres Projekt untersucht daher unteranderem die molekularen Aufklärung DAA induzierten Signalwegen, die an einer möglichen Entstehung eines bereits behandelten HCCs beteiligt sein können. Dabei scheint vor allem der NS5B Polymerase Inhibitor Sofosbuvir die Induktion von Proteinen, die an der Regulation des Zellzyklus beteiligt sind, zu beeinflussen.

Zusätzlich befassen wir uns mit der Untersuchung natürlich vorkommender genetischer Variationen, sogenannten single nucleotid polymorphisms (SNPs), in bekannten HCV Wirtsfaktoren (z.B. CD81, Cyclophilin A oder Sec14L2). Diese können sich auf den viralen Replikationszyklus auswirken und damit den Verlauf der Infektion und das Therapieansprechen beeinflussen.

AG HDV: Antivirale und immunmodulatorische Substanzen zur Behandlung von HDV

Antivirale und immunmodulatorische Substanzen zur Behandlung von HDV

Weltweit sind ca. 15-20 Millionen Menschen chronisch mit dem Hepatitis Delta Virus (HDV) infiziert. Eine der schwersten Formen der viralen Hepatitis resultiert unbehandelt in einem schnellen Verlauf der Leberzirrhose, Leberinsuffizienz und der Entwicklung eines hepatozellulärem Karzinoms. Die einzige zurzeit zugelassene Therapie ist die Behandlung mit pegyliertem Interferon alpha 2, welche zu einem dauerhaften virologischen Ansprechen in lediglich 20% der Fälle führt. Infolgedessen ist die Untersuchung von Wirtsfaktoren eine Möglichkeit zur Identifikation neuer Therapiemöglichkeiten. Ein Projekt befasst sich daher mit der Untersuchung verschiedener genetischer Varianten des Gallensäure Rezeptors NTCP, welcher für den Viruseintritt essentiell ist. Es konnte gezeigt werden, dass einige SNPs die Infektiosität des Virus erhöhen während andere die Suszeptibilität der Zellen für HDV inhibieren.

Ein weiteres Projekt befasst sich mit der Bedeutung immunmodulatorischer Substanzen und Signalwege, die bei einer viralen Infektion induziert oder supprimiert werden. Dabei wird zum einen die antivirale Wirkung von Interferonen (IFN) während einer HDV Infektion untersucht, wobei die antivirale Wirkung von IFN stark vom Subtyp und der Zelllinie abhängig ist.

Weitere immunmodulatorische Substanzen wie TLR7/8 Agonisten, die die Zellen in einen antiviralen Status versetzen, scheinen selbst keine direkte Wirkung auf das Virus zu haben, sondern inhibieren die Virusreplikation durch die Freisetzung von Cytokinen und Chemokinen. Welche antiviralen Substanzen und Signalwege, insbesondere bei einer HDV Infektion, eine Rolle spielen, soll in zukünftigen Untersuchungen näher analysiert werden.