mTORC1 – ein zentraler Schalter in der Aufrechterhaltung der epidermalen Homöostase und seine Deregulation in inflammatorischen Dermatosen

Unsere Arbeitsgruppe konnte erstmalig zeigen, dass der mTORC1 (mechanistic target of rapamycin) Signalweg in psoriatischer Haut dereguliert ist und einen zentralen Regulationspunkt bei der Kontrolle des epidermalen Gleichgewichts darstellt. In Keratinozyten der Basalschicht ist mTORC1 aktiv und trägt zur Kontrolle der Proliferation bei, während die Differenzierung blockiert wird. Wenn Zellen das proliferative Kompartiment verlassen, wird mTORC1 abgeschaltet und Differenzierung ermöglicht. Unter entzündlichen Bedingungen hingegen ist mTORC1 konstant aktiviert. Dies blockiert die geordnete Zellreifung, induziert massive Proliferation und hat letztendlich die typischen, psoriatischen Hautveränderungen zur Folge. Erste Daten zeigen auch, dass mTOR ein potentielles Target zur topischen Psoriasis-Therapie darstellen kann. Gegenwärtig untersuchen wir, durch welche Mechanismen, die mTORC1-Aktivität in den einzelnen Hautschichten reguliert wird und wollen epidermale Effektoren von mTORC1 identifizieren und funktionell untersuchen.

IL-17E ein neuer Spieler in der Psoriasis-Pathogenese ?

Mitglieder der IL-17-Zytokinfamilie spielen eine zentrale Rolle in der Psoriasis-Pathogenese. IL-17E, auch bekannt als IL-25, wurde bisher den TH2-Zytokinen zugeordnet und eine Rolle bei der Atopischen Dermatitis angenommen. Die Gruppe von Prof. Boehncke/Dr. Brembilla aus Genf konnte jedoch nachweisen, dass IL-17E auch durch psoriatische Keratinozyten produziert wird und die Makrophagen-Differenzierung beeinflusst. In Zusammenarbeit mit dieser Arbeitsgruppe untersuchen wir, ob auch eine autokrine Wirkung von IL-17E auf Keratinozyten vorliegt. Hier interessiert uns im Besonderen die Signalleitung über den IL-17-spezifischen IL-17RB- Rezeptor sowie die biologischen Effekte, die dadurch vermittelt werden. Dies ist besonders interessant, da die IL-17 Familie bereits Ziel zahlreicher anti-psoriatischer Strategien ist.

Die Rolle des PI3K/Akt/mTOR Signalwegs in der Akne inversa

Hidradenitis suppurativa (HS) oder auch Akne inversa (AI) genannt, ist eine chronische entzündliche Hauterkrankung der Terminalhaarfollikel und Talgdrüsen. Die Pathophysiologie der AI ist bis heute nur unzureichend verstanden und die therapeutischen Möglichkeiten sind bisher begrenzt. Neuere Daten weisen einige Parallelen bzgl. der histologischen Veränderungen und der beteiligten Immunmodulatoren zur Psoriasis auf, so dass die AI auch in den Fokus unserer Forschung gerückt ist. Basierend auf unseren Erkenntnissen zur Rolle des mTORC1-Signalwegs in der Pathogenese der Psoriasis, untersuchen wir, ob der mTORC1‑Signalweg potentiell eine ähnliche Rolle bei der Entstehung sowie Aufrechterhaltung der entzündlichen Prozesse in der AI spielt. Davon erhoffen wir uns nicht nur grundlegende Erkenntnisse zur Pathogenes der AI zu gewinnen, sondern auch Moleküle zu identifizieren, die sich potentiell als therapeutische Targets eignen.

Funktion & Regulation der LRRC8A-Ionenkanal-Familie bei gesunder und gestörter Differenzierung von Hautzellen

In einer Forschungskooperation mit der BRAIN AG, Zwingenberg, möchten wir die regulatorischen Kompensationsprozesse verstehen, mit denen Hautzellen osmotischem Stress begegnen. Wir konnten erstmalig zeigen, dass die volumen-regulierten Anionenkanäle der LRRC8-Familie nicht nur in der humanen Haut differentiell exprimiert sind, sondern darüber hinaus entscheidend an der osmotischen Stressantwort von Keratinozyten beteiligt sind.

Im Rahmen der BMBF-geförderten Initiative „Bioökonomie“ untersuchen wir nun in Kooperation mit der BRAIN AG die Rolle der LRRC8 Proteine bei der Regulation der epidermalen Homöostase und der Pathogenese von inflammatorischen Dermatosen. Dadurch können nicht nur neue Targets zur Behandlung trockener und geschädigter Haut definiert werden, sondern auch neue Modellsysteme etabliert werden, die als Readout-Assay zum Screening dermokosmetischer Wirkstoffe, innerhalb der BRAIN AG verwendet werden sollen.