CheckRad CD8

Doppelte Immuncheckpoint-Blockade und Radiotherapie in der Erstlinientherapie von lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren in Abhängigkeit von der intratumoralen CD8 T-Zell Infiltration

Studienkonzept:

Alle Patienten werden zunächst mit dem PD-L1 Inhibitor Durvalumab und dem CTLA-4 Inhibitor Tremelimumab sowie einem Zyklus Cisplatin (30mg/m² d1-3) und Docetaxel (75mg/m² d1) behandelt. Das Ansprechen auf diese Behandlung wird anhand einer Endoskopie mit Biopsie bewertet. Die Patientenselektion basiert auf der Veränderung der intratumoralen CD8+ T-Zell-Infiltration in der zweiten Biopsie, im Vergleich zur Biopsie vor Studienbeginn. Patienten mit einer stabilen oder verminderten intratumoralen CD8+ T-Zell-Infiltration oder einer klinisch-progressiven Erkrankung erhalten eine Standard-Radiochemotherapie außerhalb der Studie. Für diese Patienten wird die Toxizität bis zur ersten Dosis der nachfolgenden Standard-Radiochemotherapie überwacht. Patienten mit erhöhter intratumoralen CD8+ T-Zell-Infiltration und klinisch mindestens stabiler Erkrankung erhalten eine Radioimmuntherapie mit dem PD-L1-Inhibitor Durvalumab und dem CTLA4-Inhibitor Tremelimumab (insgesamt 4 Dosen q4w einschließlich der Induktionsdosis) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab (8 zusätzliche Dosen q4w). Das primäre Studienziel ist die Beurteilung der Machbarkeit (Feasibility) des Behandlungsschemas. Die Machbarkeit ist als Protokollbehandlung bis zum Zyklus 6 der Antikörperbehandlung und dem Fehlen einer der in dem Protokoll definierten dosislimitierenden Toxizität (DLT) definiert. Eine Machbarkeitsrate (feasibility rate) von ≥ 80% wird erwartet. Die Wirksamkeit der Radioimmuntherapie und der prädiktive Charakter von Veränderungen CD8 + tumorinfiltrierender Immunzellen nach Induktions-Chemo-Immuntherapie sind weitere Endpunkte. Die Nachbeobachtungszeit beträgt zwei Jahre nach Abschluss der Strahlentherapie.

Prüfmedikation:

Durvalumab (MEDI4736) wird in Glasfläschchen mit 500 mg flüssiger Lösung in einer Konzentration von 50 mg / ml zur intravenösen (IV) Verabreichung geliefert.

Tremelimumab wird als sterile Lösung zur intravenösen Infusion geliefert und in 20-ml-Durchstechflaschen aus klarem Glas mit einem Gummistopfen und einem Aluminiumverschluss zur Verfügung gestellt. Jede Durchstechflasche enthält 20 mg / ml (mit einer Nennfüllung von 20 ml, gerechnet auf 400 mg / Durchstechflasche) Tremelimumab in einer isotonischen Lösung bei pH 5,5.

Die gezielte Bestrahlung des Tumors erfolgt mittels Linearbeschleunigern als intensitäts- oder volumenmodulierte Strahlentherapie (IMRT / VMAT).

Forschungshypothese:

Eine Induktionschemotherapie gefolgt von einer Radio-Immuntherapie mit Durvalumab und Tremelimumab bei vorab selektierten Patienten basierend auf einer CD8-Infiltration ist machbar und effektiv.

Ziele der Studie:

Primäre Ziele der Studie:

Untersuchung der Machbarkeit des neuen Behandlungsschemas bestehend aus einer Induktions-Immuntherapie gefolgt von einer Radioimmuntherapie.

Beurteilung des prädiktiven Charakters von Veränderungen der CD8 + tumorinfiltrierenden Immunzellen nach Induktions-Chemo-Immuntherapie.

Sekundäres Ziel der Studie:

Beurteilung der Wirksamkeit einer Radio-Immuntherapie mit Durvalumab und Tremelimumab

Exploratives Ziel der Studie:

Bewertung des prädiktiven Werts und der Veränderungen verschiedener tumorinfiltrierender Immunzellen und immunologischer Tumormarker. Longitudinale Analyse des Immunphänotyps im peripheren Blut.

Studiendesign: Prospektiv, Open-Label, Nicht-Randomisiert

Patientenanzahl: 120

Studienpopulation: Patienten mit einer Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren (HNSCC) (Stadium III-IVB).

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und jede lokal erforderliche Genehmigung (z. B. HIPAA in den USA, EU-Datenschutzrichtlinie in der EU), die von der betroffenen Person vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren einschließlich Screening-Bewertungen eingeholt wurde

• Alter ≥ 18 Jahre bei Abgabe des schriftlichen Einverständnisses zur Studienteilnahme

• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 oder 1

• Lokal fortgeschrittenes HNSCC, UICC Stage III-IVB (Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx, Supraglottic Larynx)

• Histologisch bestätigtes HNSCC (unabhängig ob p16 positiv oder negativ)

• Messbarkeit der Dichte CD8+ tumorinfiltrierender Immunzellen in verfügbarem Tumorgewebe

• Körpergewicht >30kg

• Angemessene normale Organ- und Knochenmarkfunktion: Hämoglobin ≥ 9.0 g/dL; Leukozyten (WBC) ≥ 3,000 pro mm3; Thrombozyten >100,000 pro mm3

• Serum Bilirubin ≤ 1.5 x institutionelle Obergrenze der Norm (ULN)

• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x institutionelle Obergrenze der Norm (ULN)

• Creatinine Clearance >40ml/min (berechnet aus Serumkreatinin unter Anwendung der Cockroft-Gault-Formel)

• Frauen im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor dem Erhalt der ersten Dosis Durvalumab und Tremelimumab, einen negativen Schwangerschaftstest im Serum aufweisen. Ein hochempfindlicher Schwangerschaftstest muss verwendet werden.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmaßnahme, wie in der CTFG-Richtlinie (Empfehlungen zur Empfängnisverhütung und Schwangerschaftstests in klinischen Studien) definiert, anwenden. Für Einzelheiten siehe Abschnitt 7.1.1 im Studienprotokoll. Eine hochwirksame Empfängnisverhütung ist vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Kombinationstherapie mit Durvalumab + Tremelimumab erforderlich. (Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und bevorzugte Empfängnisverhütung für die Patientin ist).

• Männliche Personen im zeugungsfähigen Alter müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 7.1.1 beschrieben. Empfängnisverhütung, beginnend mit dem Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis von Durvalumab + Tremelimumab Kombinationstherapie. (Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und bevorzugte Empfängnisverhütung für den Patienten ist.)

• Patienten, die gewillt und in der Lage sind das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung, geplanter Visiten, Untersuchungen und Follow-up.

Ausschlusskriterien:

• Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt für AstraZeneca-Mitarbeiter und/oder Mitarbeiter am Studienstandort)

• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat während den letzten 4 Wochen

• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie

• Fernmetastasen

• Vorherige systemische Tumortherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonare Antikörper) des lokal fortgeschrittenen HNSCC

• Jede andere gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Tumorbehandlung, mit Ausnahme der Induktions-Chemotherapie im Protokoll. Die gleichzeitige Verwendung von Hormontherapie für nicht mit dem Tumor in Zusammenhang stehende Zustände (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel

• Vorherige Radiotherapie eines HNSCC

• Strahlentherapie von mehr als 30% des Knochenmarks oder mit einem breiten Strahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienarzneimittels

• Größerer chirurgischer Eingriff am HNSCC (wie vom Investigator definiert). Hinweis: Eine lokale Operation von isolierten Läsionen in palliativer Absicht ist akzeptabel.

• Früher durchgeführte allogene Organtransplantation

• Aktive oder vorher dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündliche Darmerkrankungen [z. B. Colitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow], rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis, etc.]). Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium:
− Patienten mit Vitiligo oder Alopecia areata
− Patienten mit Hypothyreose (z.B. nach Hashimoto-Thyreoiditis) stabil auf Hormonersatz
− Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
− Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
− Patienten mit Zöliakie allein durch Diät kontrolliert

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen im Zusammenhang mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde, das Risiko unerwünschte Ereignisse zu erleiden erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu geben, beeinträchtigen würde.

• Früher diagnostizierte primäre Tumorerkrankungen außer
− Malignität, die in kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥5 Jahre vor der ersten Gabe der Studienmedikation behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
− Angemessen therapierter weißer Hautkrebs oder Lentigo Maligna ohne aktuellen Nachweis dieser Erkrankung
− Angemessen therapiertes Karzinoma in situ ohne Bestehen dieser Erkrankung

• Anamnese einer aktiven primären Immunschwäche

• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde und TB-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)), Hepatitis C oder humanes Immundefizienz-Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer früheren oder ausgeheilten HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Abwesenheit von HBsAg) sind geeignet. Patienten, die Hepatitis C (HCV)-Antikörper positiv sind, sind nur dann geeignet, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.

• Jetzige Einnahme von immunsuppressiver Medikation innerhalb 14 Tage vor der ersten Durvalumab oder Tremelimumab Gabe. Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium:
− Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
− Systemische Corticosteroide bei physiologischen Dosen, die Prednison oder äquivalente Mittel von 10 mg / Tag nicht überschreiten
− Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B., CT Scan Prämedikation)

• Erhalt des attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Gabe der Prüfmedikation. Hinweis: Patienten, die eingeschlossen sind, sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, solange sie die Prüfmedikation erhalten, sowie bis zu 30 Tage nach der letzten Gabe der Prüfmedikation.

• Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten mit Reproduktionspotenzial, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Kombinationstherapie mit Durvalumab + Tremelimumab anzuwenden. Dies gilt auch für Patientinnen, die vor der Re-Endokskopie mit Biopsie nur eine Induktionschemotherapie erhalten.

• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienarzneimittel oder eines der Trägerstoffe des Studienarzneimittels.

• Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die klinische Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde und TB-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)), Hepatitis C oder humanes Immundefizienz-Virus (positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer früheren oder ausgeheilten HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Abwesenheit von HBsAg) sind geeignet. Patienten, die Hepatitis C (HCV)-Antikörper positiv sind, sind nur dann geeignet, wenn die Polymerasekettenreaktion negativ für HCV-RNA ist.

• Jetzige Einnahme von immunsuppressiver Medikation innerhalb 14 Tage vor der ersten Durvalumab oder Tremelimumab Gabe. Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium:
− Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
− Systemische Corticosteroide bei physiologischen Dosen, die Prednison oder äquivalente Mittel von 10 mg / Tag nicht überschreiten
− Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B., CT Scan Prämedikation)

• Erhalt des attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Gabe der Prüfmedikation. Hinweis: Patienten, die eingeschlossen sind, sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, solange sie die Prüfmedikation erhalten, sowie bis zu 30 Tage nach der letzten Gabe der Prüfmedikation.

 • Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten mit Reproduktionspotenzial, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Kombinationstherapie mit Durvalumab + Tremelimumab anzuwenden. Dies gilt auch für Patientinnen, die vor der Re-Endokskopie mit Biopsie nur eine Induktionschemotherapie erhalten.

• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienarzneimittel oder eines der Trägerstoffe des Studienarzneimittels.

Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren Durvalumab- und / oder Tremelimumab-Studie unabhängig von der Zuordnung des Behandlungsarms.

• Bekannte aktive hämorrhagische Diathese

• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, Bestrahlungspneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder jeglicher Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.

• Beurteilung durch den Prüfer, dass der Patient nicht zur Teilnahme an der Studie geeignet ist und der Patient das Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhält.

• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegenüber Durvalumab, Tremelimumab, Cisplatin/Carboplatin, Docetaxel oder einem sonstigen Trägerstoff

• Cisplatin/Carboplatin-induzierte Polyneuropathie oder Hörstörung

Prüfmedikamente, Dosierung, und Applikationsform:

Durvalumab 1500 mg plus Tremelimumab 75 mg mittels IV-Infusion q4W, beginnend in Woche 0, bis zu einem Maximum von 4 Dosen/Zyklen gefolgt von Durvalumab-Monotherapie 1500 mg mittels IV-Infusion q4W, beginnend 4 Wochen nach der letzten Infusion der Kombination, für bis zu einem Maximum von 8 zusätzlichen Dosen/Zyklen.

Status: Aktiv

EudraCT Number: 2017-003226-33

Beginn der Rekrutierung: 01.01.2019

Zentrum im UCT Universitätsklinikum Frankfurt 

Prüfer: Prof. Dr. med. C. Rödel 
Stellvertreter: Dr. med. Jens von der Grün
Studiensekretariat:
Frau Dr. phil. nat. Margarita Diaz Maguina
Frau Dipl. Biol. Atefeh Nateghian
Universitätsklinikum Frankfurt/Main
Zentrum für Radiologie und Strahlentherapie
Theodor-Stern Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Tel: +49 (0)69 6301-4655/ 3742
E-Mail: Studien-Strahlen@kgu.de

Leiter der klinischen Prüfung

Prof. Dr. med. Rainer Fietkau
Universitätsklinikum Erklangen
Universitätsklinikum Erlangen
Universitätsstraße 27
91054 Erlangen
E-Mail: st-studiensekretariat@uk-erlangen.de