Molekular zielgerichtete Therapie zur Steigerung der Strahlensensibilität von Tumoren

Projektbeschreibung

Nicht alle Patienten profitieren von einer Radio(chemo)therapie gleichermaßen. So reicht das individuelle Ausmaß des Therapieansprechens von einem vollständigen Rückgang des Tumors (komplette Remission) bis hin zur Tumorprogression. Von klinischer Bedeutung ist es deshalb, molekulare Mechanismen und Marker zu definieren, die das Ansprechen auf eine Therapie determinieren und entsprechend Zielstrukturen für eine molekular zielgerichtete Therapie oder eine Immuntherapie darstellen. Im Rahmen der Projekte werden Möglichkeiten einer Tumorsensibilisierung durch Hemmung molekularer Faktoren oder den Einsatz immumologischer Strategien wie einer adaptiven Zelltherapie in Kombination mit Bestrahlung untersucht. Dazu stehen eine Reihe von therapeutischen Möglichkeiten wie eine RNA-Interferenz (siRNA, shRNA), von „Small molecule“ Inhibitoren oder von Protokollen zum Einsatz natürlichen Killer(NK)-Zellen zur Verfügung.

Einen experimentellen Schwerpunkt bilden Mitglieder der Inhibitor of Apoptosis-Protein (IAP) Familie wie Survivin und X-linked IAP (XIAP), die als multifunktionelle Faktoren im Tumorgewebe überexprimiert werden. Weitere Zielstrukturen stellen Enzyme wie Mitglieder der Polo-like kinase Familie (Plk1, Plk3), der DNA-Reparatur assoziierten Never in mitosis gene a-related kinase 1 (NEK1), von mRNA-bindenden Proteinen wie human antigen R (HuR) und von Integrin-assoziierten Faktoren wie der Focal adhesion kinase (FAK) dar.

Kooperationen für diese Forschungsvorhaben bestehen mit der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin (Prof. Ullrich), der Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe (Prof. Strebhardt), der, Klinik für Neurochirurgie (Prof. Kögel), dem Institut für Medizinische Virologie (Prof. Cinatl), dem Institut für Experimentelle Tumorforschung in der Pädiatrie (Prof. Fulda), dem Institut für Allgemeine Pharmakologie und Toxikologie (Prof. Eberhardt), dem Nationalen Zentrum für Strahlenforschung in der Onkologie (OncoRay Prof. Cordes) und der technischen Universität Darmstadt (Prof. Löbrich).

Leitung der Projekte: Prof. Dr. F. Rödel, Prof. Dr. E Fokas, Prof. Dr. C. Rödel, PD Dr. S. Hehlgans.

Förderung

Förderungen bestehen im Rahmen des Deutschen Konsortiums für translationale Krebsforschung (DKTK) und des Universitären Zentrums für Tumorerkrankungen (UCT), Universität Frankfurt/Main

Themenrelevante Publikationen:

  • Wagner J, Pfannenstiel V, Waldmann A, Bergs WJ, Brill B, Hünecke S, Klingebiel T, Rödel F, Buchholz C, Wels W, Peter Bader P, Evelyn Ullrich E. A two-phase expansion protocol combining IL-15 and IL-21 improves NK cell proliferation and cytotoxicity against Rhabdomyosarcoma. Front Immunol 2017;8:676.
  • Antonietti P, Linder B, Hehlgans S, Mildenberger IC, Burger MC, Fulda S, Steinbach JP, Gessler F, Rödel F, Mittelbronn M, Kögel D. Interference with the HSF1/HSP70/BAG3 pathway primes glioma cells to matrix detachment and BH3 mimetic-induced apoptosis. Mol Cancer Ther 2017;16:156-16.
  • Badawi A, Hehlgans S, Pfeilschifter J, Rödel F, Eberhardt W. Silencing of the mRNA-binding protein HuR increases the sensitivity of colorectal cancer cells to ionizing radiation through upregulation of caspase-2. Cancer Letters 2017;393:103-112.
  • Helmke C, Raab M, Rödel F, Matthess Y, Oellerich T, Mandal R, SanHaji M, Urlaub H, Rödel C, Becker S and Strebhardt K. Ligand stimulation of CD95 induces activation of Plk3 followed by phosphorylation of Caspase-8. Cell Res 2016;26:914-34.
  • Voges Y, Michaelis M, Rothweiler F, Schaller T, Schneider C, Politt K, Marco Mernberger M, Nist A, Thorsten Stiewe T, Rödel F, Cinatl J jr.  Effects of YM155 on survivin levels and viability in neuroblastoma cells with acquired drug resistance. Cell Death & Disease 2016;7:e2410.
  • Hehlgans S, Oppermann J, Reichert S, Fulda S, Rödel C, Rödel F. The SMAC mimetic BV6 sensitizes colorectal cancer cells to ionizing radiation by interfering with DNA repair processes and enhancing apoptosis. Radiat Oncol 2015;10:198.
  • Raab M, Kramer A, Hehlgans S, Sanhaji M, Kurunci-Csacsko E, Dotsch C, Bug G, Ottmann O, Becker S, Pachl F, Kuster B, Strebhardt K. Mitotic arrest and slippage induced by pharmacological inhibition of Polo-like kinase 1. Mol Oncol 2015;9:140-154.
  • Hehlgans S, Petraki C, Reichert S, Cordes N, Rödel C, Rödel F. Double targeting of Survivin and XIAP radiosensitizes 3D grown human colorectal tumor cells and decreases migration. Radiother Oncol 2013;108:32-39.
  • Gaca S, Reichert S, Multhoff G, Hehlgans S, Botzler K, Rödel C, Kreuter J, Rödel F. Targeting and radiosensitization of glioblastoma cells by cmHsp70.1-antibody coated and survivin miRNA plasmid-loaded nanoparticles. J Control Release 2013;172:201-206.
  • Reichert S, Reinboldt V, Hehlgans S, Efferth T, Rödel C, Rödel F. A radiosensitizing effect of artesunate in glioblastoma cells is associated with a downregulation of the inhibitor of apoptosis protein survivin. Radiother Oncol 2012;103:394-401.
  • Eke I, Deuse Y, Hehlgans S, Gurtner K, Krause M, Baumann M, Shevchenko A, Sandfort V, Cordes N. β1 Integrin/FAK/cortactin signaling is essential for human head and neck cancer resistance to radiotherapy. J Clin Invest 2012;122:1529-1540
  • Hehlgans S, Eke I, Cordes N. Targeting FAK radiosensitizes 3-dimensional grown human HNSCC cells through reduced Akt1 and MEK1/2 signaling. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;83:e669-676.
  • Rödel F, Reichert S, Sprenger T, Gaipl US, Mirsch J, Liersch T , Fulda S, Rödel C. The role of survivin for radiation oncology: moving beyond apoptosis Inhibition. Curr Med Chem 2011;18:191-99.
  • Berger R, Jennewein C, Marschall V, Karl S, Cristofanon S, Wagner L, Vellanki SH, Hehlgans S, Rödel F, Debatin KM, Ludolph AC, Fulda S. NF-κB is required for Smac mimetic-mediated sensitization of glioblastoma cells for γ-irradiation-induced apoptosis. Mol Cancer Ther 2011;10:1867-7.
  • Rödel F, Capalbo G, Keppner S, Bashary R, Kaufmann M, Strebhardt K, Rödel C, Spänkuch B. Polo-like Kinase 1 (Plk1) as a prognostic marker and therapeutic target for radiotherapy in rectal cancer. Am J Pathol 2010;177:918-29.

Immunmarker für die Prädiktion des Therapienansprechens nach Radio(chemo)therapie

Projektbeschreibung

In den letzten Jahren mehren sich zunehmend die Hinweise, dass das körpereigene Immunsystem eine wichtige Waffe in der Bekämpfung von Tumorerkrankungen darstellt. Tumoren wiederum haben eine Reihe von Mechanismen entwickelt, der Aktivität des Immunsystems zu entgehen oder diese aktiv zu hemmen. Prominente Beispiele für eine derartige Interaktion stellen sog. „Im